Il tumore al seno e alle ovaie ha, come tutte le neoplasie, un’origine multifattoriale, ma due geni sono particolarmente importanti per la loro insorgenza, e sono quelli che codificano per le proteine BRCA1 e BRCA2 che servono a riparare il DNA danneggiato In una ricerca condotta nei laboratori dell’IFOM (Istituto FIRC di Oncologia Molecolare) di Milano alcuni ricercatori hanno esaminato per la prima volta un nuovo aspetto del loro meccanismo di azione.
Il tumore al seno e alle ovaie ha, come tutte le neoplasie, un’origine multifattoriale, ma due geni sono particolarmente importanti per la loro insorgenza, e sono quelli che codificano per le proteine BRCA1 e BRCA2 che servono a riparare il DNA danneggiato In una ricerca condotta nei laboratori dell’IFOM (Istituto FIRC di Oncologia Molecolare) di Milano, alcuni scienziati hanno esaminato per la prima volta un nuovo aspetto del loro meccanismo di azione.
In particolare, essi hanno osservato che esistono delle strutture ibride di DNA e RNA che si formano dove il DNA è danneggiato, che attraggono i due fattori, che poi cooperano per riparare il danno stesso. Gli studiosi, oltre ad aver chiarito il meccanismo, stanno individuando una strategia terapeutica per intervenire sulla formazione e funzione di questi ibridi tramite l’utilizzo di molecole cosiddette antisenso. In questo modo si impedirà la riparazione del DNA esistente, attaccando perciò un punto debole della cellula tumorale. I risultati sono pubblicati nella rivista scientifica Nature Communications.
A cosa servono le proteine BRCA1 e BRCA2?
Esistono proteine riparatrici, capaci di correggere errori presenti nel nostro DNA, che comunemente chiamiamo mutazioni. Nel corso del tempo, queste ultime possono accumularsi: è a questo punto che intervengono delle proteine, dette proteine sentinelle, per evitare che le cellule figlie ereditino un “libretto di istruzioni” con parti sbagliate, e lo fanno provocando l’autodistruzione della cellula mutata. Per quanto riguarda i tumori, le cellule che danno loro origine sono quelle in cui vi sono errori nei geni che codificano per proteine che hanno il compito di controllare il ciclo e la morte cellulare, di riparare il DNA, proprio quelle sentinelle di cui avevamo accennato. Questi errori sono causati per lo più da fattori ambientali, come ad esempio, il fumo, un regime alimentare non controllato, assente o scarsa attività fisica, sovrappeso o obesità, esposizione a radiazioni o agenti chimici. Può succedere, più raramente, che le mutazioni siano ereditate dai genitori.
In particolare, le proteine codificate dai geni BRCA1 e BRCA2 hanno un ruolo importante e riconosciuto: mantengono la stabilità del genoma e in particolare contribuiscono a riparare il DNA quando è danneggiato. Quando si presentano mutazioni in BRCA1 e BRCA2, l’organismo è esposto all’accumulo di difetti non riparati nel DNA e alla potenziale conseguente formazione di neoplasie tumorali, tra cui i principali sono tumori femminili di mammella e ovaio. Celebre è il caso di Angelina Jolie, che ha ereditato una mutazione nel gene BRCA1 dalla propria madre: dopo una diagnosi che le prospettava una probabilità del 90% di sviluppare un cancro al seno e del 50% di sviluppare un tumore all’ovaio, ha deciso di sottoporsi a una mastectomia preventiva (asportazione chirurgica di entrambe le mammelle).
Spiegare il meccanismo di intervento di queste proteine
Nonostante il ruolo delle proteine BRCA1 e BRCA2 nella riparazione del DNA sia da tempo noto, il meccanismo del loro intervento era ancora oscuro. Come fanno queste proteine a distinguere il DNA danneggiato da quello sano? Una scoperta fatta dal gruppo di Fabrizio d’Adda di Fagagna dell’IFOM di Milano e dell’Istituto di Genetica Molecolare del Consiglio Nazionale delle Ricerche di Pavia (CNR-IGM), nel solco delle ricerche sulla caratterizzazione del ruolo dell’RNA nella risposta cellulare al danno al DNA, ha svelato un nuovo aspetto di tale modalità di intervento e ha individuato una potenziale prospettiva terapeutica. Per capire come si sia arrivati a questa scoperta bisogna partire da due ricerche precedenti in cui il laboratorio di d’Adda di Fagagna ha messo in evidenza per la prima volta che l’RNA ha un ruolo fondamentale nella protezione del DNA: dove il DNA è danneggiato sono prodotte delle molecole di RNA che contribuiscono al riconoscimento e alla riparazione della lesione stessa (i risultati sono stati pubblicati rispettivamente su Nature nel 2012 e su Nature Cell Biology nel 2017).
Il ruolo delle strutture ibride
Come naturale evoluzione degli studi precedenti, il nuovo lavoro dimostra che l’RNA sintetizzato nel sito del danno si appaia al DNA da cui è trascritto, formando una particolare struttura ibrida, detta ibrido DNA:RNA, dove la doppia elica è costituita da un filamento di DNA e da uno di RNA. Sono proprio questi ibridi a favorire il reclutamento inizialmente di BRCA1 e successivamente di BRCA2. “Tramite potenti microscopi in super-risoluzione – ha spiegato Giuseppina D’Alessandro, prima autrice dell’articolo su Nature Communications – abbiamo potuto osservare come BRCA1 dimostri una capacità inaspettata di associarsi a queste strutture ibride. Inoltre, mescolando in esperimenti in vitro la proteina BRCA1 con questi ibridi, abbiamo notato un’attrazione immediata. Abbiamo anche osservato che in un secondo momento tali ibridi vengono smantellati grazie alla proteina BRCA2, che porta al sito del danno la proteina RNasi H2, l’enzima cellulare in grado di degradare questi ibridi, favorendo la riparazione del filamento di DNA danneggiato”. La formazione di ibridi DNA:RNA appare dunque essere molto importante per l’arruolamento di BRCA1 e BRCA2. “Questa osservazione – ha sottolineato Fabrizio d’Adda di Fagagna – mostra, congiuntamente ad altri studi recenti, che gli ibridi, fino ad ora sempre considerati un ‘incidente’ per la cellula, rivestono al contrario un ruolo funzionale nella risposta al danno”.
Future strategie terapeutiche
Ricostruendo la strategia adoperata dalla cellula per attrarre i due fattori riparatori BRCA 1 e BRCA2, i ricercatori di IFOM hanno potuto capire più a fondo anche gli effetti delle mutazioni a carico di questi due geni e, quindi, concentrarsi sull’individuazione di future strategie terapeutiche. “Nei tumori in cui BRCA1 e BRCA2 risultano mutati – ha illustrato d’Adda di Fagagna – questo processo può essere alterato e, di conseguenza, avere delle responsabilità nell’instabilità genetica tipica di queste malattie. Il prossimo passo sarà pertanto di individuare un approccio farmacologico mirato a impedire l’attività degli ibridi nelle cellule tumorali. Per questo intendiamo sfruttare il grande potenziale delle molecole antisenso contro le molecole di RNA, su cui già da tempo stiamo lavorando nei nostri laboratori”. Le molecole antisenso sono una classe innovativa di molecole sviluppata dai ricercatori IFOM: sono oligonucleotidi (brevi sequenze di nucleotidi – RNA o DNA – solitamente costituite da 20 o meno paia di basi) che hanno la capacità di legare una sequenza di RNA complementare agli RNA che sono stati identificati e di inibirne in maniera specifica la capacità di riparare il genoma. È così che le molecole antisenso impediscono la segnalazione e la riparazione di specifiche lesioni del DNA, senza interferire con questi processi cellulari, dove non richiesto. In questo modo, nel caso di neoplasie, si inibirebbero le funzioni degli ibridi e di conseguenza la riparazione del DNA danneggiato e la proliferazione e sopravvivenza delle cellule tumorali.
Antonio Mazzocca ci descrive come sarà possibile combattere un tumore che colpisce un altro organo del nostro corpo nell’articolo “Il cancro al fegato: combattere un futuro ‘big killer'”. Se desiderate approfondire l’argomento, potete scaricare il pezzo singolarmente o con l’intero numero di agosto 2015 di Sapere.
