Il premio Nobel 2016 per la Medicina è stato assegnato a Yoshinori Ohsumi per le sue scoperte nel campo dei meccanismi dell’autofagia. Che cos’è esattamente questo “mangiare se stessi” delle cellule e qual è stato il contributo fondamentale di Ohsumi?
Il premio Nobel 2016 in Medicina è stato assegnato a Yoshinori Ohsumi per le sue scoperte nel campo dei meccanismi dell’autofagia. Che cos’è esattamente questo “mangiare se stessi” delle cellule e qual è stato il contributo fondamentale di Ohsumi?
I complessi macchinari cellulari, le proteine, i carboidrati, i lipidi e gli organelli stessi sono in un continuo equilibrio tra sintesi e degradazione, e la “auto-digestione” permette l’eliminazione di componenti cellulari invecchiate o danneggiate e il riciclo dei costituenti base. Questo processo di degradazione intracellulare è particolarmente stimolato durante la risposta allo stress ed è in grado di eliminare anche interi organelli! Per delimitare la regione dove avviene la digestione e “proteggere” il resto del citoplasma cellulare, la cellula possiede un organello specializzato, il lisosoma, la cui scoperta valse, già nel 1974, il Nobel per la Medicina a Christian de Duve; fu lo stesso de Duve a coniare il termine “autofagia”, per descrivere il meccanismo di indirizzamento di materiale citoplasmatico al lisosoma per la degradazione.
Dai lieviti all’uomo
La strada del materiale da degradare verso il lisosoma passa per la formazione di vescicole citoplasmatiche circondate da membrane, gli autofagosomi, in cui vengono “intrappolate” parti di citoplasma; tali strutture però sono transitorie, e visibili solo per circa 10-20 minuti, prima di fondersi con il lisosoma dove vengono rilasciate le componenti da degradare. Lo studio del meccanismo dell’autofagia è stato quindi a lungo ostacolato dalla mancanza di saggi sperimentali adeguati. Proprio qui il contributo di Ohsuni è stato fondamentale.
Utilizzando come organismo modello il lievito, e la deprivazione da nutrienti come condizione per stimolare l’autofagia, ha sfruttato una mutazione nella proteasi deputata alla degradazione lisosomale. Nei lieviti con il gene mutato, le vescicole si accumulano nel vacuolo/lisosoma, che in poche ore si ingrandisce in una maniera visibile al microscopio: questo fenotipo unico e facilmente riconoscibile ha permesso di identificare i geni responsabili dell’autofagia. Ohsuni ha poi infatti indotto negli stessi lieviti mutazioni casuali nel genoma: i lieviti che non accumulavano corpi autofagici nel vacuolo dopo deprivazione di nutrienti dovevano portare una mutazione in geni che controllano l’induzione di autofagia. Con questa strategia Ohsuni identificò il primo gene dell’autofagia, e mediante studi simili descrisse nel 1993 la scoperta di 15 geni responsabili di tale meccanismo.
Lo studio dell’autofagia ha avuto da allora grande interesse, soprattutto quando si è dimostrato che i geni identificati nel lievito avevano omologhi nei mammiferi e si è investigata l’importanza di tale meccanismo anche negli eucarioti superiori.
Autofagia e patologie
Nonostante l’autofagia sia stata inizialmente descritta come una risposta cellulare allo stress oggi sappiamo che il sistema funziona, seppur a livelli basali, in maniera continua, giocando così un ruolo fondamentale nel mantenimento dell’omeostasi cellulare, ma anche in processi fisiologici quali il differenziamento cellulare e l’embriogenesi. L’importanza del processo è stata rafforzata dall’osservazione che mutazioni nei geni autofagici sono descritte in diverse patologie umane, in particolar modo quelle associate all’invecchiamento e a problemi di accumulo di aggregati proteici insolubili con effetti tossici. Lo sviluppo di agenti farmacologici in grado di modulare il meccanismo dell’autofagia avrà sicuramente grande spazio nelle ricerche a scopo terapeutico dei prossimi anni.
