Il premio Nobel 2025 per la Medicina e Fisiologia è stato assegnato a Fred Ramsdell, Mary Brunkow e Shimon Sakaguchi per le loro scoperte fondamentali sui meccanismi del sistema immunitario, in particolare sulla tolleranza immunitaria periferica. Per capire meglio di che si tratta facciamo un passo indietro.
Il problema
Come può il sistema immunitario di ciascuno di noi disporre di linfociti capaci di reagire in modo specifico contro microbi e molecole con cui non è mai entrato in contatto?
La strategia che rende possibile questa straordinaria capacità consiste nella generazione casuale del recettore attraverso cui ogni linfocita T e B riconosce il proprio bersaglio. Durante le ultime fasi della vita intrauterina e quotidianamente dopo la nascita, nei linfociti che stanno maturando la combinazione casuale dei geni che codificano tali recettori fa sì che ogni linfocita precursore esprima sulla membrana un recettore suo proprio, diverso da quello di tutti gli altri linfociti.
Ne risulta la formazione di una vastissima e potenzialmente micidiale popolazione di miliardi di linfociti precursori, ciascuno predisposto a riconoscere e reagire contro un bersaglio differente [1].
La tolleranza immunitaria centrale
Questa strategia, che utilizza la casualità per far fronte all’imprevedibile varietà degli invasori, comporta tuttavia un grave rischio: la ricombinazione casuale dei geni del recettore può generare anche linfociti che riconoscono e attaccano le molecole dello stesso organismo cui appartengono, dando origine a patologie autoimmuni.
Per evitare tale evenienza, nel periodo perinatale e per tutta la vita vengono attivati diversi meccanismi di controllo: i linfociti che, per caso, hanno prodotto un recettore che interagisce con le molecole dell’organismo di cui sono parte vengono indotti al suicidio, eliminati, paralizzati o spinti a riorganizzare il proprio recettore.
Tramite questa rimozione fisica o funzionale dei linfociti autoreattivi, ogni persona definisce l’insieme delle molecole verso cui il proprio sistema immunitario non reagisce, quasi ritagliando l’immagine “negativa” di sé, ciò che è tollerato dal proprio sistema immunitario [2].
I linfociti T soppressori
L’eliminazione perinatale dei linfociti T e B autoreattivi, nota come tolleranza immunitaria centrale, costituisce un meccanismo essenziale per impedire l’aggressione del sistema immunitario contro il sé.
Negli anni ’70, tuttavia, le osservazioni pionieristiche di Tomio Tada (Chiba University) introdussero un nuovo concetto: i linfociti T potevano anche esercitare un’azione soppressoria sulle risposte immunitarie [3].
Questo paradigma innovativo fu approfondito da Richard K. (Dick) Gershon e dai suoi collaboratori all’Università di Yale, che ipotizzarono l’esistenza di una popolazione di linfociti capaci di inibire le risposte immunitarie – i cosiddetti linfociti T soppressori – distinta dalle altre sottopopolazioni di linfociti T e dotata di un proprio programma genetico.
A metà degli anni ’80, tuttavia, le difficoltà nel confermare sperimentalmente alcuni presupposti fondamentali di tali studi portarono la comunità scientifica ad abbandonare rapidamente questa ipotesi, considerata all’epoca una nave che affondava nel mare dell’imbarazzo [4].
La resurrezione dei linfociti T regolatori
Nonostante le incertezze, numerosi dati continuarono a suggerire l’esistenza di linfociti con attività soppressorie. L’identificazione di questa popolazione rimase elusiva fino a quando Shimon Sakaguchi (Osaka University), oggi uno dei vincitori del premio Nobel, dimostrò che tali linfociti potevano essere identificati sulla base di caratteristiche strutture di membrana [5]. Successivi studi del suo gruppo mostrarono che questi linfociti T regolatori costituivano una sottopopolazione di linfociti T CD4⁺ che esprimono costitutivamente la proteina CD25 (la catena α del recettore dell’interleuchina-2) [6] e la proteina CTLA-4 [7]. Progressivamente, gli studi di Sakagouchi hanno messo in evidenza che uno dei meccanismi chiave della tolleranza verso il sé dipende proprio dal controllo soppressivo mediato da questi linfociti T regolatori, naturalmente prodotti dal sistema immunitario. Nei topi e altrettanto negli esseri umani, la loro disfunzione o la loro carenza è infatti causa di malattie autoimmuni, allergie e malattie infiammatorie. D’altro canto, la loro riduzione o l’attenuazione della loro attività soppressiva può potenziare le risposte immunitarie come quelle contro antigeni tumorali o microbi.
La lezione dei topi “scurfy”
Nel 1949, il personale addetto alle colonie di topi dell’Oak Ridge National Laboratory (Tennessee) osservò una mutazione spontanea in un ceppo che sviluppava una dermatite esfoliativa, con ispessimento del derma e cute squamosa e ruvida, soprattutto su palpebre, orecchie e coda. Questi topi, detti scurfy (dal termine inglese per “forfora”), mostravano inoltre occhi semichiusi, cachessia, testicoli piccoli e ritenuti, e morivano entro tre settimane dalla nascita.
L’analisi genetica rivelò che il fenotipo scurfy era dovuto a una mutazione localizzata sul cromosoma X, che si manifestava nei maschi emizigoti e nelle femmine omozigoti, mentre le femmine eterozigoti risultavano sane. Studi successivi dimostrarono che le lesioni cutanee erano associate a un’iperproliferazione dei linfociti T CD4⁺CD8⁻, a un’infiltrazione infiammatoria multiorgano e a livelli elevati di numerose citochine [8].
L’identificazione del gene FOXP3
Alla fine degli anni ’90, Mary Brunkow e Fred Ramsdell – anch’essi insigniti del Premio Nobel per la Medicina 2025 – ipotizzarono che i topi scurfy potessero costituire un modello utile per studiare i meccanismi molecolari alla base dell’insorgenza delle malattie autoimmuni.
Utilizzando tecniche di clonazione posizionale disponibili all’epoca, il loro gruppo presso la Celltech Chiroscience di Bothell (Washington, USA) identificò la mutazione che comprometteva la funzionalità di un gene fino ad allora sconosciuto, situato sul cromosoma X, che denominarono Forkhead box P3 (FOXP3).
Essi dimostrarono che tale mutazione era responsabile del fenotipo scurfy e che la proteina codificata da questo gene apparteneva alla famiglia dei regolatori trascrizionali forkhead/winged-helix, fortemente conservata anche nell’uomo [9].
Brunkow e Ramsdell ipotizzarono inoltre che una rara malattia autoimmune umana, la IPEX (Immunodysregulation Polyendocrinopathy Enteropathy X-linked), potesse rappresentare l’equivalente clinico della sindrome scurfy del topo. Analizzando campioni di pazienti provenienti da diversi centri pediatrici di tutto il mondo, questi ricercatori dimostrarono che tutti i soggetti affetti da IPEX presentavano mutazioni del gene FOXP3, confermando che le alterazioni di FOXP3 nel topo e nell’uomo sono responsabili rispettivamente della sindrome scurfy e della malattia IPEX.
Il controllo del sé: il ruolo di FOXP3
Sulla base di tali risultati, si ipotizzò che il prodotto del gene FOXP3, il fattore di trascrizione FOXP3, avesse un ruolo cruciale nella maturazione dei linfociti T regolatori identificati da Sakaguchi. E in effetti, due anni più tardi, Sakaguchi e altri gruppi di ricerca dimostrarono che FOXP3 controlla effettivamente lo sviluppo dei linfociti T regolatori [10], i quali impediscono ai linfociti effettori di attaccare i tessuti dell’organismo, garantendo la cosiddetta tolleranza immunitaria periferica. Inoltre, i linfociti T regolatori assicurano che, una volta eliminato l’agente patogeno, la risposta immunitaria si attenui e si spenga.
Conclusione
Come riportato nello Scientific Background del Premio Nobel per la Medicina 2025, gli studi di Mary Brunkow, Fred Ramsdell e Shimon Sakaguchi hanno rivelato che, oltre alla tolleranza centrale, uno dei meccanismi chiave della tolleranza verso il sé è costituito dal controllo soppressivo esercitato dai linfociti T regolatori (Treg), naturalmente prodotti dal sistema immunitario, la cui differenziazione, nei topi così come negli esseri umani, è regolata dal gene FOXP3.
Queste scoperte hanno portato lo studio dei linfociti regolatori a un livello molecolare, rendendo possibile la loro precisa caratterizzazione e l’elaborazione di nuove strategie terapeutiche. Sebbene il potenziale clinico dei linfociti regolatori sia ancora in gran parte inesplorato, numerosi approcci per modulare la loro attività sono già in fase di sperimentazione preclinica e clinica. Questi studi rappresentano oggi un innovativo e promettente approccio terapeutico, tanto per il trattamento delle malattie autoimmuni e allergiche, quanto per la prevenzione del rigetto nei trapianti.
All’opposto, strategie di inibizione o eliminazione dei linfociti T regolatori sono allo studio per potenziare l’immunità antitumorale. Attualmente sono oltre duecento gli studi clinici che coinvolgono i linfociti T regolatori, con l’obiettivo di trattare patologie comuni come l’asma, le malattie infiammatorie intestinali e le dermatiti.
Questa storia di casualità, soppressione e geni, culminata con il riconoscimento del Premio Nobel, non solo ha portato all’identificazione e alla caratterizzazione dei linfociti T regolatori e della tolleranza immunitaria periferica, ma ha anche mostrato in modo esemplare come la ricerca basata su organismi modello, in questo caso i topi scurfy, possa condurre a progressi davvero fondamentali nella comprensione delle funzioni biologiche e nella definizione di strategie terapeutiche davvero innovative per gli esseri umani.
Riferimenti bibliografici
[1] LJ Berg, “Generation of T cell repertoire”, Current Opinion Immunology, 2, 1989, pp. 87-92.
[2] L Klein, E Petrozziello, “Antigen presentation for central tolerance induction”, Nature Reviews Immunology, 25, 2025, pp. 57-72.
[3] KO Okumura, T Tada, “Suppression of Hapten-specific Antibody Response by Carrier-specific T Cells”, Nature New Biology, 245, 1973, pp. 180-182.
[4] EM Shevach, “Suppressor T cells: Rebirth, function and homeostasis”, Current Biology, 10, 2000, pp. R572-R575.
[5] S Sakaguchi, N Sakaguchi, “Thymus, T cells and autoimmunity: Various causes but a common mechanism of autoimmune disease”, Autoimmunity: Physiology and Disease, Edited by Coutinho A, Kazatchkine M., NewYork: Wiley-Liss, 1994, pp. 203-227.
[6] S Sakaguchi, N Sakaguchi, M Asano, M Itoh, M Toda, “Immunologic self-tolerance maintained by activated T cells IL-2 receptor α-chains (CD25)”, Journal of Immunology, 155, 1995, pp. 1151-1164.
[7] T Takahashi, T Tagami, S Yamazaki, T Uede, J Shimizu, N Sakaguchi, TW Mak, S Sakaguchi, “Dominant immunologic self-tolerance maintained by CD25+CD4+ regulatory T cells constitutively expressing CTLA-4”, Journal of Experimental Medicine, 192, 2000, pp. 303-310.
[8] F Ramsdell, SF Ziegler, “FOXP3 and scurfy: how it all began” Nature Reviews Immunology, 14, 2014, pp. 343-349.
[9] ME Brunkow, EW Jeffery, KA. Hjerrild, B Paeper, LB Clark, SA Yasayko, JE Wilkinson, D Galas, SF. Ziegler, F Ramsdell, “Disruption of a new forkhead/winged-helix protein, scurfin, results in the fatal lymphoproliferative disorder of the scurfy mouse”, Nature Genetics, 27, 2001, pp. 68-73.
[10] S Hori, T Nomura, S Sakaguchi, “Control of regulatory T cell development by the transcription factor Foxp3”, Science, 299, 2003, pp. 1057-1061.
Immagine di copertina: © Niklas Elmehed for Nobel Prize Outreach
