A ottobre è stato assegnato il Premio Nobel per la Chimica 2015 a Tomas Lindahl, Aziz Sancar e Paul Modrich per le loro scoperte nel campo dei meccanismi di riparo del DNA. Nel corso della loro carriera i tre scienziati hanno indipendentemente svelato alcuni dei meccanismi fondamentali attraverso i quali le cellule riparano errori al proprio materiale genetico, mantenendone l’integrità e la fedeltà dell’informazione.
A ottobre è stato assegnato il Premio Nobel per la Chimica 2015 a Tomas Lindahl, Aziz Sancar e Paul Modrich, per le loro scoperte nel campo dei meccanismi di riparo del DNA. Nel corso della loro carriera i tre scienziati hanno indipendentemente svelato alcuni dei meccanismi fondamentali attraverso i quali le cellule riparano errori al proprio materiale genetico, mantenendone l’integrità e la fedeltà dell’informazione.
I correttori di bozze del genoma
Quando Tomas Lindhal iniziava i suoi studi, si riteneva che il DNA fosse una molecola estremamente stabile. Oggi sappiamo invece che sia errori casuali che l’influenza di agenti esterni minano quotidianamente il genoma. Proprio gli studi di Lindahl misero per la volta in luce che il DNA è in realtà soggetto a fenomeni di decadimento, anche in condizioni fisiologiche, e che le migliaia di minacce quotidiane sarebbero incompatibili con la vita se non esistessero meccanismi in grado di controbilanciarle. Questi meccanismi sono particolarmente importanti se pensiamo che le molecole di DNA devono replicarsi in maniera fedele (con un meccanismo di copia a partire dalla molecola stampo originale) a ogni divisione cellulare e mantenere l’informazione genetica costante. I meccanismi caratterizzati nelle ricerche che sono scaturite in questo Premio Nobel identificano i nucleotidi (le 4 lettere che compongono il codice genetico) che sono alterati o non correttamente appaiati a quelli dell’elica di DNA complementare e rimuovono di conseguenza l’errore.
In particolare Lindhal ha caratterizzato il meccanismo del Base Excission Repair (BER), attraverso il quale le cellule riconoscono alterazioni fisiologiche dei nucleotidi e rimuovono tali nucleotidi grazie a enzimi specifici. Aziz Sancar si è invece concentrato su come le cellule riconoscono e correggono il particolare tipo di lesioni al DNA indotte delle radiazioni ultraviolette e quindi sul meccanismo molecolare (Nucleotide Excision Repair, NER) che difende i genomi da uno dei più comuni agenti danneggianti, i raggi solari. Infine Paul Modrich ha studiato un terzo meccanismo di correzione (DNA Mismatch Repair), quello che agisce in risposta a errori di appaiamento dei nucleotidi, che si generano facilmente ogni volta che il DNA va incontro al processo di replicazione. E’ stato stimato che le cellule sono in grado di risolvere 999/1000 di questi errori.
Se i meccanismi di riparazione non funzionano
Nonostante un carico leggero di modificazioni del patrimonio genetico degli organismi sia alla base dell’evoluzione e quindi sia da considerarsi positivamente, i numerosi meccanismi deputati al riparo del DNA ci danno un’idea dell’importanza di proteggerne la struttura e di mantenerne fedelmente l’informazione, contenuta nella sequenza, attraverso le generazioni. E infatti difetti negli enzimi che operano nei meccanismi di riparo sono alla base di patologie gravi: per esempio, difetti congeniti del NER sono stati descritti nella malattia xeroderma pigmentosum, che causa ipersensibilità alle radiazioni UV e tumori della pelle in seguito a esposizione solare. Oppure, è stato dimostrato che difetti nel DNA mismatch repair sono associati a un aumento del rischio di sviluppare tumore al colon ereditario. Allo stesso tempo, le cellule tumorali hanno bisogno per sopravvivere di un buon funzionamento dei meccanismi di riparo; questa caratteristica è utilizzata per sviluppare nuovi forti inibitori della risposta al danno al DNA e indurre l’eliminazione delle cellule cancerose.
Le scoperte riconosciute con questo Premio Nobel non ci aiutano quindi solo a capire come funzionino le cellule viventi ma hanno contribuito e contribuiranno alla nostra comprensione dei meccanismi alla base di patologie importanti e delle strategie più efficaci per combatterle.
