Secondo i dati dell’Associazione italiana registri tumori (Airtum) in collaborazione con l’Associazione italiana di oncologia medica (Aiom), si stima che in Italia nel 2020 siano stati diagnosticati circa 1.030 nuovi casi di tumore al giorno. Nel nostro laboratorio da anni ci occupiamo di comprendere il ruolo del complesso proteico noto come coesina nella patogenesi di malattie rare e nello sviluppo tumorale.
Cos’è la coesina e qual è il suo legame con i tumori?
Il complesso della coesina è essenziale per la corretta divisione dei cromatidi fratelli nel corso della divisione cellulare, per la replicazione e riparazione del DNA e per l’organizzazione del genoma. La coesina ha la forma di un anello costituito dalle subunità SMC1A, SMC3, RAD21 e STAG. Mutazioni germinali a carico dei geni della coesina sono responsabili di un gruppo di malattie rare complessivamente note come Coesinopatie. Invece, mutazioni somatiche sono state identificate in diversi tipi di cancro, tra cui il cancro della vescica, del colon, dell’endometrio, il glioblastoma, il sarcoma di Ewing e le leucemie mieloidi.
Un nuovo studio sulla coesina
Nell’articolo pubblicato sulla rivista “eLife”, il gruppo di ricerca dell’Istituto di ricerca genetica e biomedica del Consiglio nazionale delle ricerche (Cnr-Irgb), in collaborazione con colleghi dell’Università di Otago (Nuova Zelanda) e dell’Australian National University (Australia), ha testato la capacità di 3009 composti chimici, di cui 2.399 approvati dalla Food and Drug Administration, di inibire la crescita delle cellule tumorali con mutazioni a carico della coesina.
Il miglior risultato è stato ottenuto con il composto LY2090314, un inibitore del gene GSK3 che agisce come un agonista della via di segnalazione di Wnt: tale composto attiva la via biochimica di Wnt, determinando un’efficace riduzione della crescita delle cellule tumorali.
Il pathway di Wnt è costituto da un gruppo di glicoproteine che trasmette segnali dall’esterno all’interno della cellula, attraverso recettori di membrana. L’attivazione del pathway di Wnt rilascia β-catenina, che si accumula nel nucleo attivando la trascrizione dei geni bersaglio. Al contrario, quando il pathway non è attivo, la β-catenina viene degradata e, non potendo migrare nel nucleo, non attiva la trascrizione. LY2090314, inibendo GSK3, sostiene l’attivazione di Wnt e permette alla β-catenina di attivare geni che portano alla morte cellulare.
Questo processo è stato dimostrato sia in cellule tumorali umane in coltura, sia in un animale di laboratorio, lo zebrafish, suggerendo che la sensibilità all’attivazione di Wnt in un contesto genetico in cui la coesina è mutata sia un fenomeno conservato nel corso dell’evoluzione.
Il fine di tali studi è aprire la strada allo sviluppo di terapie anti-tumorali. In questo ambito la coesina, insieme all’attivazione del pathway di Wnt, potrebbe rappresentare un bersaglio molecolare per impedire la proliferazione delle cellule tumorali.
Il lavoro è stato sostenuto, per la parte italiana, da Fondazione AIRC per la ricerca sul cancro.
